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Farmacogenetica della terapia antiretrovirale

“Ogni paziente è unico”… in nessun altro abito, come nella farmacogenetica, è così vera questa affermazione!

La farmacogenetica è definita come la disciplina che studia le correlazioni fra caratteristiche genetiche e la risposta alla terapia, e nell’ambito della terapia antiretrovirale può trovare numerose applicazioni.

L'uso degli inibitori della proteasi e degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa ha permesso di ottenere ottimi risultati terapeutici ma tutt'oggi esiste la possibilità del fallimento terapeutico e quindi dell'acquisizione di resistenze da parte dell'HIV.
Numerosi studi hanno dimostrato come le concentrazioni plasmatiche dei diversi farmaci siano correlabili con l'efficacia terapeutica, indicando il TDM come uno strumento essenziale per l’ottimizzazione della terapia.
La variabilità interindividuale dei livelli di farmaco, alla base della possibilità del fallimento terapeutico, può essere causata sia da fattori ambientali quali la dieta ed eventuali farmaci concomitanti sia da fattori genetici in grado di alterare la normale funzionalità di enzimi coinvolti nel metabolismo e nella diffusione dei farmaci stessi.
Oltre alla variabilità farmacocinetica un ulteriore ambito di studio è il ruolo di alcuni polimorfismi nell’evoluzione della patogenesi dell’infezione da HIV, ad esempio nella replicazione virale e nella deplezione del sistema immunitario.
Inoltre l’eventuale tossicità di alcuni farmaci può trovare causa in polimorfismi genetici, che predispongono il paziente agli effetti tossici.

All’interno del nostro laboratorio sono stati sviluppati, ed hanno trovato applicazione, alcuni test per la caratterizzazione di polimorfismi in geni coinvolti nel metabolismo e nella distribuzione dei farmaci antiretrovirali:

- ABCB1, gene codificante per la glicoproteina-P (trasportatore di membrana per molti
antiretrovirali)

- SLCO1B1, trasportatore di efflusso espresso a livello epatico

- CYP3A4, isoforma del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo degli inibitori della protesi

- CYP2B6, isoforma del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)

- PXR e CAR, principali recettori nucleari responsabili della regolazione dell’espressione di numerosi geni coinvolti nel metabolismo e l’eliminazione degli antiretrovirali, quali ABCB1, CYP3A4 e CYP2B6.

I suddetti test hanno trovato applicazione in numerosi studi clinici, alcuni dei quali sono stati pubblicati o presentati a congressi internazionali:

- Association of a single nucleotide polymorphism in pregnane-X-receptor (PXR 63396C>T) with reduced concentrations of unboosted atazanavir - Clin Infect Dis. 2008 Nov 1;47(9):1222-5.

- Plasma concentration of boosted and unboosted Atazanavir are predicted by 63396C>T SNP in the PXR gene. Ninth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, 09-13 November 2008 Glasgow, UK

- Is Maraviroc a substrate for SLCO1B1?. 10th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. 15-17 April 2009 - Amsterdam, The Netherlands.

- Combined effect of SLCO1B1 521T>C, PXR 63396C>T, and ABCB1 3435C>T on the achievement of therapeutic concentrations of unboosted Atazanavir. 10th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy 15-17 April 2009 - Amsterdam, The Netherlands

- Pharmacokinetics and pharmacogenetics of maraviroc in the clinical setting. ICAR 2009. 24-26 May 2009 - Milan, Italy

Sono inoltre in via di sviluppo altri test genetici, non esclusivamente per polimorfismi coinvolti nel fenomeni farmacocinetici, ma anche su altre classi di geni che possono svolgere un ruolo diretto sulla patogenesi dell’infezione da HIV.

Inoltre, siamo in grado di sviluppare test “ad hoc” su richiesta; se necessario contattateci a:

info@tdm-torino.org